央广网杭州1月6日消息（记者 尚天宇）近日，中国科学院杭州医学研究所成功构建了全球首个能够在单细胞分辨率下，同步实现细胞膜表面标志物发现与靶向核酸适体探针获取的一体化平台——SPARK-seq，该研究还在国际顶尖学术期刊《Science》在线发表。

研究在国际顶尖学术期刊《Science》在线发表（央广网发 中国科学院杭州医学研究所供图）

为每把“锁”精准找到“钥匙”

什么是SPARK-seq？“如果把人体比作大楼，那么细胞就是房间，细胞膜蛋白就是每个房间的门锁，核酸适体探针就是打开门锁的钥匙。”研究团队成员吴芩介绍，传统的检测方法需要用“钥匙”一个一个地去试上千个“门锁”，而利用SPARK-seq的技术，一次性就能为上千把“锁”（细胞膜蛋白）精准匹配与之对应的“钥匙”（探针）。

据了解，细胞膜蛋白是药物作用的关键靶点，目前市面上有60%左右的药物靶向都是细胞膜蛋白，一旦发现了与疾病相关的细胞膜蛋白表面标志物，就可以去针对性地设计核酸适体探针。

吴芩介绍SPARK-seq平台（央广网记者 尚天宇 摄）

“如果探针绑定药物，它就可以实现精准的药物治疗；如果连上成像分子，就可以实现手术导航、成像诊断。”吴芩说，“以前我们只能一次发现一个，对一种细胞去做分析，而利用了测序技术之后，SPARK-seq实现了大批量的细胞膜蛋白的发现和核酸适体的鉴定。”

研发团队正在进行试验（央广网发 中国科学院杭州医学研究所供图）

SPARK-seq平台是如何作业的？第一步，利用CRISPR基因编辑技术对大量癌细胞进行“微创手术”，精准剪掉特定的细胞膜蛋白。第二步，引入包含海量候选分子的核酸适体库。第三步，借助单细胞测序技术，为每个细胞拍摄“高清全景照”。通过自主研发的新算法和大数据分析，SPARK-seq将细胞膜表面标志物的发现从“间接推测”转变为可“直观解读”的数字信号。

“相较于传统方法，SPARK-seq平台筛选效率提升百倍以上，并能以超高精度锁定潜在的癌症标志物与治疗靶点。”谈到研发SPARK-seq的初衷，吴芩说，“我们就是为了攻克像三阴性乳腺癌这类缺乏明确治疗靶点的临床难题，SPARK-seq在单细胞层面部署的‘分子雷达’，能够大规模、并行地精准识别细胞表面与疾病相关的靶标，并同步获取能特异性结合它的核酸适体探针。”

精准医疗将成为可能

“SPARK-seq的强大之处在于，它首次在单细胞层面实现了从靶点发现到工具分子筛选的闭环。”论文第一作者、中国科学院杭州医学研究所与湖南大学联合培养博士生罗国焰解释说，“这相当于在精准识别疾病关键‘靶标’的同时，也获得了能够干预它的特异性‘钥匙’。”

罗国焰介绍SPARK-seq的核心关键（央广网记者 尚天宇 摄）

“我们开发的数据分析新方法，有效破解了单细胞数据高维、稀疏背景下的信号提取难题，使得这一大规模、系统性的闭环发现成为可能。”论文共同第一作者上海交通大学宋佳副研究员补充道：“我们围绕这个方向，研究了整整四年，在实验的设计上和数据的解析上，都遇到了很多困难，如何利用不同细胞之间的差异化信号，让探针更好地结合？在计算方法的开发上，我们就尝试和探索了一年多，最终让识别信号的准确率达到98%以上。”

“我们更多是提供了一个技术平台，这个平台能够给科研工作者、临床医疗提供靶标分子，供药物开发领域的研究者开发新的药物，同时为成像诊断提供优秀的核酸适体探针。”吴芩说。

据悉，SPARK-seq作为一个强大且自主可控的原创性平台，为“无药可靶”疾病的靶点研究与治疗开发提供了全新范式与希望。它使得科研与临床工作者能够基于我国独特的临床资源，系统性地发现具有自主知识产权的新靶点与新工具。未来，该技术有望推动形成一种“按图索骥”式的精准医疗新模式，快速为不同疾病匹配或定制治疗分子，极大提升药物研发的效率和治疗方案的精准度。

谭蔚泓介绍SPARK-seq的未来前景（央广网记者 尚天宇 摄）

“SPARK-seq能够快速地把与疾病紧密相关的物质找出来，为诊断试剂、药物开发，提高速度和质量，从而更快地找到相关的靶向药物和诊断试剂，使得精准医疗变成可能。”在中国科学院院士、中国科学院杭州医学研究所所长、浙江省肿瘤医院院长谭蔚泓看来，未来或许可以像根据蓝图建造房屋一样，通过计算，智能设计出自然界不存在的、性能卓越的新型靶向核酸药物，让更多患者早日受益于真正的精准治疗方案。

据悉，中国科学院杭州医学研究所成立于2019年5月8日，由中国科学院与浙江省人民政府合作共建，是中国科学院首个以医学命名的直属研究机构，也是浙江省重点引进和打造的生命健康科创高地主平台。该所充分发挥中国科学院体系化建制化优势、浙江省经济发展和创新生态优势，努力建设生命健康国际一流原始创新策源地，为“健康中国”和国家长远发展提供科学基础和关键核心技术支撑。

“这篇《Science》的文章，可以说是分子医学的典范，在疾病标志物发现上的革命性创新，体现了我们从基础医学出发，为人类疾病、人类健康作出的贡献。”谭蔚泓说。